Schwerpunkte unserer Molekular-nephrologischen Arbeitsgruppen

1. Pathomechanismen von chronisch entzündlichen Nierenerkrankungen
Im Verlauf glomerulärer Erkrankungen kommt es als ungünstige Konsequenz zu Vernarbungen in den Nierenkörperchen und dem Tubulointerstitium. Zugrundeliegende Prozesse zu verstehen und zielgerichtet diese Vorgänge positiv zu beeinflussen stellen die Ziele eines Forschungsschwerpunkts in der Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten dar. Initiale Untersuchungen konzentrierten sich auf die transkriptionellen Regulatoren des Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2, Gelatinase A) Gens, dessen Produkt an dem Matrix-Umbau wie an der Zellrekrutierung beteiligt ist. Die Transkriptzahl wird Zell-spezifisch durch verschiedene Proteine, u.a. das activating protein-2, non-metastasizing protein NM23, p53 und das Y-box Protein-1 (YB-1), reguliert. Im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 542 mit dem Titel "Molekulare Mechanismen Zytokin-gesteuerter Entzündungsprozesse: Signaltransduktion und patho-physiologische Konsequenzen" (Aachen) wurde seit 1999 in dem Teilprojekt C4 der Frage nachgegangen, welchen Einfluß der Transkriptionsfaktor YB-1 auf den proinflammatorischen mesangialen Phänotyp hat. Aktuell werden in der Arbeitsgruppe die YB-1-abhängige Genregulation in der Entzündung charakterisiert (z.B. RANTES/CCL5; Smad7), Interaktionen mit Partnerproteinen und ihre funktionelle Bedeutung untersucht und die extrazellulären Funktionen von YB-1 aufgeklärt.

2. Zell-Zellkommunikation bei entzündlichen Nierenerkrankungen
Bei der Orchestrierung einer Entzündungsreaktion nach Einwirken einer Noxe kommt es zu einer initialen Aktivierung residenter Zellpopulationen und konsekutiver Rekrutierung von Entzündungszellen (v.a. Monozyten/Makrophagen/T-Zellen). Im Tiermodell können Schädigungen akut gesetzt werden und die zeitliche Abfolge der Zellaktivierung und -rekrutierung ist nachvollziehbar. Bei wiederholten und prolongierten Schädigungen liegt ein "Mischbild" aus Schädigung, Zellaktivierung, Zellrekrutierung, Reparaturvorgängen und Vernarbungen vor. Anhand des Modells der mesangioproliferativen Anti-Thy1.1 Nephritis konnten wir eine zeitlich koordinierte und auf die Mesangialzellen beschränkte Hochregulation des Y-box Proteins-1 nachweisen, die mit einer Umverteilung innerhalb der Zelle sowie Sekretion einhergeht. Erstmals konnten wir extrazelluläres YB-1 nachweisen, das eine Reihe von Funktionen erfüllt, u.a. die Stimulation der Mitogenese und Zellmigration sowie der Chemotaxis. Die Arbeitsgruppe widmet sich fokussiert den extrazellulären YB-1 Funktionen. Ziel ist die Aufklärung von YB-1:Rezeptorinteraktionen, die mittels proteinanalytischer und Klonierungstechniken untersucht werden.

3. Mechanismen der aggravierten Gefäßschädigung und Nierentransplantat-Abstoßung
Der aggravierten Atherogenese wie der Nierentransplantat-Abstoßung sind gemeinsam, dass eine Zellrekrutierung an den Ort der Schädigung erfolgt und hierbei Chemokine eine herausragende Rolle einnehmen. Unter den Chemokinen gibt es einige, die in ihrer Wirkung mittels synthetischer Inhibitoren neutralisiert werden können. Bei derartiger Intervention gegen das Chemokin RANTES/CCL5 wird die Atherogenese wie die Nierentransplantat-Abstoßung deutlich vermindert oder sogar vollständig unterdrückt. In der Arbeitsgruppe widmen wir uns der Frage nach zugrundeliegenden Mechanismen, die zu einer gesteigerten RANTES/CCL5 Expression führen und setzen diese in experimentellen Modellen ein.

4. Organfibrose: Schädigungsmechanismen bei der diabetischen Nephropathie und Konzepte zur Modulation des Krankheitsverlaufs
Die diabetische Nephropathie stellt mit Abstand die häufigste Ursache einer sich verschlechternden Nierenfunktion bis zum Endstadium, der Dialysepflichtigkeit, dar. Ungefähr jeder 2. Patient, der heute erstmals durch ein Nierenersatzverfahren behandelt wird, leidet an einer diabetischen Nephropathie. Obgleich epidemiologische Daten klare Hinweise auf eine genetische Prädisposition liefern und in großen Patientengruppen auch schon innerhalb des Genoms Suszeptibilitätsloci identifiziert wurden, fehlt nach wie vor eine schlüssige Erkenntnis über das/die beteiligten Gen(e). In der Arbeitsgruppe werden grundlegende Mechanismen der Fibrose-Entstehung auf der Ebene transkriptioneller Programme untersucht. Zudem werden anhand von DNA-Banken, die bei Diabetikern ohne und mit Nierenschädigung sowie bei Patienten mit/ohne progrediente IgA-Nephropathie gewonnen wurden, Kandidaten für eine fortschreitende Vernarbung/Fibrose-Entstehung untersucht. Hierbei gehen wir von der Hypothese aus, dass eine fehlgesteuerte Synthese und Ablagerung der Narbenkollagene vorliegt und klären deren Regulationsmechanismen auf.

5. Molekulare Regulationsmechanismen in der Hypoxie
In der Entzündung wie bei der Fibrose-Entstehung kommt es durch Umbau von Gewebe und Ablagerung von Narbengewebe zu einer Minderversorgung mit Sauerstoff. Diese Minderversorgung führt zu einer Aktivierung von "Schutzprogrammen", deren zentrale Schalter den hypoxia-inducible factor (HIF) Proteinkomplex beinhaltet. In Vorarbeiten, die durch die Roche Foundation for Anemia Research gefördert wurden, gelangen neue Erkenntnisse zu der Hypoxie-abhängigen Regulation des Transkriptoms, insbesondere im Hinblick auf Wechselwirkungen zwischen den Transkriptionsfaktoren p53, hypoxia-inducible factor und YB-1. Die Arbeitsgruppe untersucht in Modellen den Einfluss der genannten Transkriptionsfaktoren auf die zelluläre Hypoxie-Antwort und geht aktuell der Frage nach, wie diese in der Angiogenese reguliert werden.

Schwerpunkte unserer Molekular-nephrologischen Arbeitsgruppen

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