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Die Ergebnisse einer erfolgreichen wissenschaftlichen Arbeit, die Dr. Jonathan Lindquist mit seinen Mitarbeitern im Rahmen der von der DFG geförderten Forschergruppe 521 am Institut für Immunologie durchgeführt hat, wurden jetzt in der renommierten Fachzeitschrift Blood (27 März 2007 on-line, Jul 2007; 110: 596 - 625.) veröffentlicht. Die von Dr. Lindquist und seiner Gruppe generierten Daten zu den molekularen Mechanismen der T-Zellangerie könnten helfen, die Entstehung von Autoimmunerkrankungen und Krebserkrankungen des blutbildenden Systems besser zu verstehen.
Die T-Lymphozyten stehen im Mittelpunkt der so genannten adaptiven Immunantwort und sind unter Anderem dafür verantwortlich, virunsinfizierte Zellen oder Krebszellen zu eliminieren. Hierzu tragen die T-Zellen auf ihrer Oberfläche eine spezielle Erkennungsstruktur, den T-Zellrezeptor, der nach Bindung fremder bzw. krankmachender Agenzien (= Antigene) die Aktivierung der T-Zelle einleitet.
Auf Grund ihres enormen zerstörerischen Potentials muss die Aktivierung der T-Zellen streng kontrolliert sein. So müssen Kontrollmechanismen vorhanden sein, die verhindern, dass T-Zellen versehentlich körpereigene Strukturen angreifen. Wenn diese Kontrollmechanismen versagen, entstehen Autoimmunerkrankungen wie die Multiple Sklerose, die Schuppenflechte oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie die Colitis ulcerosa oder der Morbus Crohn.
Ein zentraler Kontrollmechanismus, der verhindert, dass selbstreaktive T-Zellen aktiviert werden, ist die periphere T-Zellanergie (= Nichtreaktivität). Anergie wird induziert, wenn den T-Zellen bestimmte Zusatzsignale fehlen, die für ihre vollständige Aktivierung benötigt werden. Ein molekulares Markenzeichen anerger T-Zellen ist, dass sie das kleine G-Protein Ras nicht aktivieren können. Dies führt zu einem Ausfall einer der wichtigsten intrazellulären Signalkaskaden, dem Ras->Raf->Erk Signalweg, der maßgeblich an der Aktivierung des Gens für den T-Zellwachstumsfaktor Interleukin-2 beteiligt ist. Die molekulare Basis für die Unfähigkeit anerger T-Zellen, Ras zu aktivieren, ist immer noch nicht entschlüsselt.
Ras existiert in zwei Formen, GDP-gebunden (inaktiv) und GTP-beladen (aktiv). Die Aktivierung wird durch GTP-Austausch (exchange) -Faktoren (GEFs) ermöglicht. Eine Gegenregulation erfolgt durch sogenannte GTPase-aktivierende Proteine (GAPs). Ein Ausfall der Ras-Aktivierung kann also entweder auf einer Inhibition der Ras-GEFs beruhen oder aber auf einer verstärkten Aktivität von RasGAPs.
In ihrer in Blood veröffentlichten Arbeit konnte die Arbeitsgruppe von Dr. Lindquist am Beispiel anerger humaner T-Zellen zeigen, dass ein von den Magdeburger Immunologen vor einigen Jahren identifiziertes Membranprotein, das transmembranöse Adapterprotein PAG (Protein Associated with GEMs) in anergen T-Zellen Ras-Aktivierung durch eine phosphoylierungsabhängige Rekrutierung von RasGAP blockiert. Mit diesem Befund konnte die Arbeitsgruppe einen wichtigen neuen Baustein zum Verständnis der T-Zellanergie beisteuern.
Darüber hinaus konnte die Arbeitsgruppe durch RNAi-Ansätze in humanen T-Zellen demonstrieren, dass PAG auch in der Lage ist, die Aktivität membranproximaler Tyrosinkinasen der so genannten Src-Familie negativ zu regulieren. Da sowohl die Src-Kinasen als auch Ras wichtige Onkogene sind, untersucht Dr. Lindquist derzeit, ob eine Deregulation des PAG-Komplexes eine Rolle bei Tumorerkrankungen, z.B. Leukämien, spielen könnte.
Um dieses Frage zu beantworten, hat die Arbeitsgruppe eine Zusammenarbeit mit der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universität Magdeburg aufgebaut. Im Rahmen der Kooperation sollen Untersuchungen zur Phosphorylierung und Aktivität des PAG-Komplexes in Zellen des Knochenmarks durchgeführt werden.
Ansprechpartner für Rückfragen:
Dr. Jonathan Lindquist
Institut für Immunologie
Internet: http://www.med.uni-magdeburg.de/fme/institute/iim/
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